科学家破译肿瘤发展的关键步骤

2018年12月07日 来源:

科学家破译肿瘤发展的关键步骤

生物通报道:近,英国Francis Crick 研究所的科学家们,在英国癌症研究院的资助下,发现了加速肿瘤生长的关键遗传差错的时间点,相关研究结果发表在四月十五日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)。延伸阅读:JBC:无意间促进肿瘤生长的基因。

这些研究结果揭示了常见于许多类型癌症的模式,并提供了重要的证据表明,随着癌症的发展,该疾病的发展可能依赖于存在于肿瘤中少数细胞的基因突变。

这为解释“为什么肿瘤变得有耐药性”提供了至关重要的线索,并提出了解决问题的新策略。

研究人员查阅了来自Cancer Genome Atlas的2500多份可用数据,以研究引发癌症的各种突变及过程,包括九种常见的癌症类型。

类似于研究一个大分支家族中所有活着的成员,以弄清他们可能是如何相关联的,以及他们属于那个家族,研究人员分析了每个肿瘤样本数据中特定遗传差错的相对比例。他们比较了每个遗传差错在不同肿瘤类型中有多普遍,构建了一副序列图,这些序列可能出现在肿瘤发展过程中。

某些遗传差错被认为是肿瘤生长的关键触发因子,它们存在于所有肿瘤细胞中,从而表明它们发生在早期癌症发展过程中。而其他突变——包括那些可被新一代靶向药物击中的突变,只影响一小部分的癌细胞,这表明它们是在后来发生的。

重要的是,该研究小组还发现,在癌细胞中,不同突变的时间点和刺激癌细胞的过程,经常遵循不同肿瘤类型中的相似模式。

例如,他们发现,在肿瘤发展后期,许多癌细胞获得了一个高活性的蛋白质,称为APOBEC,这使得肿瘤细胞能比正常细胞维持更高的突变率。结果是在肿瘤的遗传多样性增加,使其更难治疗,并大大增加了出现进一步突变(这些突变使疾病传播并产生耐药性)的机会。

了解那些遗传差错在不同时间点驱动疾病的生长和蔓延,可有助于开发新的靶向药物或药物组合,针对所有而不是少数肿瘤细胞中的遗传变化。这可以揭示将肿瘤逼入“进化死胡同”的方法,使得不太可能耐药的癌细胞在治疗后会留下来,继续增长。

本文共同作者、Francis Crick 研究所和UCL癌症研究所Charles Swanton教授说:“从大规模测序获得的研究数据,可提供肿瘤所有细胞在某一时刻的快照。我们使用美国Cancer Genome Atlas提供的非凡公共资源,进一步深入探讨,以弄清癌症如何随时间而改变,并试图确定反过来驱动肿瘤生长和传播的遗传事件。

“这使我们能够从作用很小或出现在少量细胞的遗传差错当中,筛选出所有肿瘤细胞中发生的一些非常重要的遗传差错。这只是冰山的一角,但我很乐观,我们有一天将可以用进化论来智胜许多癌症,在关键的时间点,利用精心策划的组合药物疗法,以及利用有机体免疫系统的疗法。”

英国癌症研究所的科学信息经理Kat Arney博士说:“目前还很难治疗已经扩散至全身的肿瘤,但这项研究为我们提供了希望,也许有一天我们可以预测肿瘤的下一个进化动向,并可能找到阻止它的方法。为了了解更多,我们正在资助一项研究,称为TRACERx,将深入探究肺肿癌的演化历史,以让我们更清楚地了解‘这可能如何促进开发急需的新疗法’。”

(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:Clonal status of actionable driver events and the timing of mutational processes in cancer evolutionAbstract: Deciphering whether actionable driver mutations are found in all or a subset of tumor cells will likely be required to improve drug development and precision medicine strategies. We analyzed nine cancer types to determine the subclonal frequencies of driver events, to time mutational processes during cancer evolution, and to identify drivers of subclonal expansions. Although mutations in known driver genes typically occurred early in cancer evolution, we also identified later subclonal “actionable” mutations, including BRAF (V600E), IDH1 (R132H), PIK3CA (E545K), EGFR (L858R), and KRAS (G12D), which may compromise the efficacy of targeted therapy approaches. More than 20% of IDH1 mutations in glioblastomas, and 15% of mutations in genes in the PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)–AKT–mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling axis across all tumor types were subclonal. Mutations in the RAS–MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) signaling axis were less likely to be subclonal than mutations in genes associated with PI3K-AKT-mTOR signaling. Analysis of late mutations revealed a link between APOBEC-mediated mutagenesis and the acquisition of subclonal driver mutations and uncovered putative cancer genes involved in subclonal expansions, including CTNNA2 and ATXN1. Our results provide a pan-cancer census of driver events within the context of intratumor heterogeneity and reveal patterns of tumor evolution across cancers. The frequent presence of subclonal driver mutations suggests the need to stratify targeted therapy response according to the proportion of tumor cells in which the driver is identified.

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